IL-6/IL-6R 与 类风湿的关联性

RA 是一种常见的自身免疫性炎症性疾病之一， 以滑膜持续炎症，骨骼破坏及软骨降解为特征。其病 因未明，遗传因素，环境因素，炎 症因素等均与 RA 发病有关。IL-6/IL-6R 在其中发挥重要作用[20]。RA 患者 IL-6 及 IL-6R 浓度升高，并且 IL-6/IL-6R 水 平与疾病活性及疾病活性相关的替代物 （类风湿因 子，血沉，C 反应蛋白）相关 ，与临床表现同 样 相关（如 X 线改变，受累关节数量，晨僵的持续时间）[21]。因此，IL-6 可解释 RA 的许多临床症状。改变病情的 风湿药的临床疗效与 IL-6 血清水平下降有关[21]。

3.1 IL-6/IL-6R 与 RA 全身症状  RA 患者的全身 症状包括急性相蛋白升高并出现贫血、疲劳、低热、情绪低落等症状。其均与 IL-6 相关，并且症状的周期性也与 IL-6 的周期性相关。人体受到强烈刺激的肝细胞可产生 C 反应蛋白（CRP），纤维蛋白原，触珠蛋白，抗糜蛋白酶及血清 淀粉 A（SSA）等，同时可抑制白蛋白及铁传递蛋白的 产生，减少胆固醇的释放[8]。其中 SSA 与继发性淀粉变性有关，而这一现象在 RA 中经常可见[21]。IL-6 可诱导肝细胞产生海帕西啶，海帕西啶可抑制肠吸收 铁及网状内皮组织释放铁，导致造血原料缺乏，影响红细胞的进而出现贫血；骨重塑需要破骨细胞和成骨细胞保持稳态平衡，这一过程的失调会导致 骨质流失，高表达 IL-6 的转基因小鼠显示成骨细胞数量减少和破骨细胞数量增加，从而出现全身性骨质疏松症；IL-6 亦可作用于下丘脑—垂体—肾上腺 轴，使 ACTH、皮质醇产生增加，高水平的 IL-6 亦可抑制 TSH 的分泌，引起疲劳，嗜睡；对糖代谢，脂代谢均有影响[12]。

3.2 在 RA 局部关节症状发展过程中的作用  RA 患 者滑液中，IL-6 及 sIL-6R 水平与慢性滑 膜炎的局 部关节症状及关节破坏的严重程度显著相关。IL-6 在 有  sIL -6R 存在时可提高血管内 皮 生长因子

（VEGF）的水平。VEGF 可促进内皮细胞的迁移和增 殖，诱导血管通透性的改变并可介导炎症，这与 RA 的发病特别是血管翳的形成密切相关。关节骨破坏 是 RA 的特征之一，炎症细胞因子激活破骨细胞是 局部骨破坏的重要原因之一。在 RA 病人软骨滑液 中 经 常可检测出酸性磷酸酶阳性 的 破骨细胞 。 RANK 配体（RANKL）是破骨细胞形成的基本因素之 一，在破骨细胞产生及激活的各个阶段均发挥作用。 RANKL 可刺激骨髓前体细胞分化为破骨细胞，亦可 影响破骨细胞的迁移，融合，激活及生存。研究表明 RANKL 主要表达于 RA 患者滑膜骨破坏的部位。MHashizume 等[22]研究发现，RANKL 表达由 IL-6、sIL-6R 或 IL-1β 所诱导，另外 TNFα 和 IL-17 亦只有在sIL-6R 存在时才能诱导 RANKL 的表达。RA 患者 SF 中过量的细胞因子如 IL-1、IL-6、IL-17、TNFα  通 过诱导骨髓基质或是成骨细胞中  RANKL 的表达刺激破骨细胞的产生 。